Immunothérapie du cancer par minigreffe de cellules souches hématopoïétiques
Article de E. Willems F. Baron G. Vanstraelen P. Frère G. Fillet Y. Beguin

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) est utilisée pour le traitement de certaines maladies hématologiques. Son potentiel curatif est basé sur deux mécanismes distincts : un conditionnement myéloablatif à base de chimio- et/ou radiothérapie et l’induction d’une réaction immunitaire de la greffe contre l’hôte. Cependant, en raison de sa toxicité, elle est réservée à des patients jeunes et sans comorbidités importantes. Ces observations ont mené plusieurs équipes à imaginer des protocoles de transplantation moins toxiques : ces transplantations sont appelées non myéloablatives ou minigreffes. Ces minigreffes sont réalisables avec une mortalité acceptable, même chez des patients de plus de 70 ans. De plus, des réponses tumorales significatives sont observées dans bon nombre de pathologies hématologiques.

introduction

Le potentiel curatif de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) est médié non seulement par l'éradication des cellules tumorales par de hautes doses de chimiothérapie (et irradiation corporelle totale), mais également par un effet dit de Greffe versus Leucémie (GvL) (figure1).^1,2 Cet effet GvL est capable d'éradiquer des tumeurs hématologiques en l'absence de toute chimiothérapie. Ceci a mené à l'introduction de nouveaux protocoles basés sur le développement de l'effet GvL après de faibles doses de chimiothérapie (conditionnement non myéloablatif) induisant une immunosuppression suffisante pour permettre la prise de greffe initiale.

l'effet greffe versus leucémie

L'existence de l'effet GvL chez l'homme a été mise en évidence par l'équipe de Seattle qui démontra une réduction du risque de rechute chez les patients qui ont développé une maladie du greffon aiguë ou chronique (GvHD). Cet effet GvL est aussi démontré par l'évolution d'une maladie résiduelle minime post-transplantation qui cesse d'être décelable seulement six à douze mois après HSCT.³

Ceci a conduit plusieurs groupes à injecter des lymphocytes du donneur (DLI) chez des patients en rechute d'une leucémie après HSCT.^4,5 Ces DLI induisent une rémission complète dans approximativement 65% des leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et dans 20 à 30% des leucémies myéloïdes aiguës (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques (SMD). Cependant, cet effet GvL est tardif : la durée médiane pour acquérir une rémission complète est de 85 jours pour les patients atteints de LMC et de 34 jours pour les patients atteints de LMA.⁶ Les complications des DLI consistent en l'induction de GvHD aiguë et chronique ou d'une aplasie médullaire transitoire. Il est possible de réduire le risque de GvHD sans diminuer l'effet GvL en manipulant les DLI (déplétion en lymphocytes CD8)⁷ ou en débutant par de faibles doses de lymphocytes T à majorer progressivement en cas de réponse insuffisante.⁸

conditionnement non myéloablateur

A cause de sa toxicité, l'allogreffe conventionnelle est réservée à des patients jeunes (l 55 ans en cas de donneur familial et l 50 ans en cas de donneur non apparenté) et sans comorbidités significatives. Il est donc important de développer de nouvelles approches moins toxiques afin d'étendre les indications de greffe aux patients âgés ou avec une altération organique préexistante. C'est pourquoi des conditionnements moins intensifs, faiblement à modérément actifs sur la pathologie tumorale, mais fortement immunosuppresseurs pour empêcher le rejet du greffon, ont été mis au point (figure 2). Ces conditionnements sont basés sur différents agents de chimiothérapie, utilisés seuls ou en association, additionnés ou non de radiothérapie corporelle totale à faible dose. Leur intensité est très variable, allant de très faibles doses à effet très peu myélosuppresseur (conditionnement non myéloablatif) à des doses fortes même si réduites par rapport aux allogreffes classiques (conditionnement d'intensité réduite). Les premières sont totalement réalisables en ambulatoire, les secondes requièrent généralement une hospitalisation en environnement protecteur.

chimérisme

Le chimérisme obtenu lors de la réalisation de minigreffes est en général initialement mixte, ce qui est défini par la présence de 5-95% de cellules hématopoïétiques du donneur. Cet état se caractérise par une tolérance mutuelle entre le donneur et le receveur.⁹ L'évaluation du chimérisme hématopoïétique requiert des techniques telles que l'hybridation fluorescente in situ (FISH), utilisant des sondes spécifiques des chromosomes X ou Y en cas de donneur et de receveur de sexes différents, et la polymerase chain reaction (PCR), basée sur des marqueurs mini- ou microsattellites dans le cas de sexe identique. Il est maintenant bien démontré qu'un chimérisme mixte (CM) est associé à un risque augmenté de rechute chez les patients souffrant de pathologies telles que les LMC. Pour ces patients, le CM doit être converti en chimérisme complet du donneur, notamment par des DLI.

L'évolution des chimérismes myéloïde et lymphoïde après une minigreffe peut être discordante, le premier étant généralement beaucoup plus facile à obtenir initialement. L'obtention d'un chimérisme T complet du donneur est associée avec une régression de la maladie.¹⁰ De plus, l'équipe de Seattle a démontré récemment que le niveau du chimérisme T au jour 28 est également prédictif pour le rejet de la greffe et la GvHD aiguë, rappelant l'importance de l'analyse du chimérisme.¹¹ Il est donc essentiel d'obtenir un bon chimérisme T, garant du non-rejet du greffon et assurant la potentialité d'un effet GvL mais aussi d'une GvHD.

toxicité

Deux études récentes comparent les toxicités liées à la greffe après conditionnement myéloablatif versus non myéloablatif. Elles ont démontré qu'en dépit d'une moyenne d'âge supérieure, de pathologies à un stade souvent plus avancé, d'un plus grand nombre de lignes de traitement prégreffe (y compris l'échec d'une autogreffe préalable) et de comorbidités plus importantes, un conditionnement non myéloablatif provoque moins de toxicité de grade III et IV (y compris moins de GvHD aiguë de grade III et IV) par comparaison à une allogreffe conventionnelle.^12,13 De plus, des analyses multivariées ajustées pour les facteurs prégreffe ont montré que la mortalité à un an non liée à la rechute est plus faible chez les receveurs d'une minigreffe.

Bien que moins fréquente que dans les greffes conventionnelles,^14,15 la GvHD aiguë demeure une complication significative des greffes avec conditionnement non myéloablateur et est associée à une mortalité plus élevée.¹⁶ L'équipe de Seattle a récemment démontré qu'une GvHD aiguë n'est pas associée à une plus grande probabilité de rémission complète, contrairement à une GvHD chronique extensive.¹⁷ Une GvHD aiguë de grade II à IV n'a pas d'impact significatif sur la rechute ou la progression mais est liée à une augmentation de la mortalité, ce qui résulte en une diminution de la survie sans progression. A l'opposé, une GvHD chronique extensive diminue le risque de rechute ou de progression, et améliore le taux de survie sans progression.

L'autre complication majeure des minigreffes est le risque infectieux. En effet, l'infection est la cause primaire d'approximativement 10% des décès et une cause associée dans environ 25% des cas.¹⁸ Par comparaison avec les greffes classiques, notre équipe a démontré une réduction du risque infectieux après conditionnement non myéloablatif, mais cette diminution est confinée aux trente premiers jours après transplantation.

efficacité antitumorale

Leucémie myéloblastique aiguë et syndrome myélodysplasique

Niederwieser a récemment publié les données concernant 122 patients inéligibles pour une greffe conventionnelle et transplantés après un conditionnement de 2 Gy de TBI avec ou sans fludarabine.¹⁹ La survie globale à deux ans est de 45, 51 et 25% pour les patients greffés en première, deuxième ou rémission complète ultérieure, respectivement.

La greffe allogénique est actuellement le seul traitement curatif pour les syndromes myélodysplasiques.²⁰ Scott a comparé l'efficacité d'une HSCT après conditionnement myéloablatif ou non chez des patients de plus de 40 ans atteints d'un SMD.²¹ La survie sans progression à trois ans est de 42% en cas de greffe conventionnelle et de 32% dans les minigreffes. Lors d'analyses multivariées, il n'y a pas de différence statistiquement significative concernant la survie globale, la survie sans progression et le risque de rechute entre ces deux groupes de patients.

Leucémie lymphoblastique aiguë

La greffe allogénique conventionnelle est un traitement reconnu des LLA de l'adulte.²² Certaines équipes ont rapporté l'efficacité d'une greffe avec conditionnement non myéloablatif chez les patients non éligibles pour le premier type de greffe : l'incidence à deux ans de la mortalité non liée à la rechute et la survie globale sont de 23 et 31%, respectivement.²³

Leucémie myéloïde chronique

Des rémissions complètes cytogénétiques ou moléculaires sont obtenues chez plus de 75% des patients transplantés en première phase chronique.^24,25 Certains patients atteints de maladie plus avancée acquièrent également une rémission moléculaire. Cependant, de nombreux investigateurs ont rapporté un haut risque de rejet chez les patients transplantés avec un donneur non apparenté après un conditionnement non myéloablatif.^26,27

Lymphome

Robinson a analysé les données de 188 greffes réalisées après conditionnement non myéloablatif dans des centres affiliés à l'European Bone Marrow Transplant (EBMT) group pour des pathologies lymphomateuses.²⁸ Le nombre de lignes de traitement précédant la greffe est de trois en moyenne, avec 48% des patients en rechute après autogreffe et 21% en maladie chimio-résistante. La mortalité à un an non liée à la rechute est de 26%, et cette incidence est significativement plus importante chez les patients de plus de 50 ans. Les probabilités à deux ans concernant les taux de survie et la survie sans progression sont respectivement de 65% et 54% pour les LNH à faible malignité, 47% et 13% pour les LNH agressifs, 13% et 0% pour les lymphomes du manteau, et 56% et 42% pour les maladies de Hodgkin.

Maris a analysé les résultats d'une étude multicentrique incluant trente-trois patients atteints d'un LNH du manteau en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie et allogreffés après un conditionnement fait de fludarabine et de TBI (2 Gy).²⁹ L'incidence de la GvHD aiguë et de la GvHD chronique extensive est de 57% et de 64%, respectivement. Des rémissions complètes sont maintenues chez les treize patients greffés en rémission, et obtenues chez quatorze des vingt patients restants. Les probabilités à deux ans de rechute, de mortalité non liée à la rechute, de survie et de survie sans progression sont de 9%, 24%, 65% et 60%, respectivement.

Leucémie lymphoblastique chronique

Dreger a rapporté les données de 77 patients atteints de LLC et greffés dans des centres affiliés à l'EBMT.³⁰ L'âge médian est de 54 ans et le nombre de lignes de traitement précédant la greffe est de trois en moyenne. La mortalité à un an non liée à la maladie est de 18% et les probabilités à deux ans de survie globale et de survie sans progression sont de 72% et 56% respectivement.

Myélome multiple

Kroger a analysé les données de 120 patients myélomateux traités par allogreffe de cellules souches après conditionnement non myéloablatif.³¹ La mortalité à un an non liée à la rechute est de 18%, alors que les probabilités à deux ans de rechute, de survie globale et de survie sans progression sont de 43%, 59% et 39% respectivement. Une attitude thérapeutique pour les patients jeunes atteints de myélome multiple symptomatique pourrait devenir la réalisation de deux autogreffes de cellules souches suivies d'une minigreffe.

Malonay rapporte les résultats d'une étude incluant 54 patients atteints de myélome multiple de stade II ou III en deuxième ligne de traitement ou ligne ultérieure (52% en maladie réfractaire ou en rechute).³² Ces patients ont été traités par autogreffe suivie d'une mini-allogreffe 40 à 229 jours plus tard. La survie globale à 1,5 an est de 78%, avec une réponse tumorale de 83% (57% de rémissions complètes et 26% de rémissions partielles).

Hypernéphrome

Childs a rapporté les résultats d'une série de dix-neuf patients atteints d'hypernéphrome métastatique traités par minigreffe avec immunosuppression par CSP.³³ Une réponse clinique a été obtenue chez 53% des patients et 16% des patients ont acquis une rémission complète prolongée. D'autres études ont confirmé ces résultats avec des taux de réponse de l'ordre de 8% à 57%.

conclusion

Le conditionnement non myéloablatif permet une prise de greffe suffisante et le développement d'un effet greffe versus tumeur. L'obtention d'une rémission complète peut prendre du temps, parfois plus d'un an chez certains patients. Chez les patients atteints d'une maladie lentement progressive comme une LLC, un LNH de faible malignité ou une LMC en phase chronique, ou chez les patients atteints d'une maladie plus agressive mais en rémission complète, un conditionnement non myéloablatif peut être suffisant. Par contre, chez les patients atteints d'une maladie agressive comme une leucose aiguë, un myélome multiple, un LNH agressif ou une maladie de Hodgkin qui ne sont pas en rémission complète, une cytoréduction par chimiothérapie ou par autogreffe préalable est généralement requise. Des progrès sont néanmoins encore nécessaires concernant une meilleure prévention et un meilleur traitement des infections et de la GvHD aiguë, ainsi que pour augmenter l'effet GvL. Une meilleure identification des patients à haut risque de mortalité non liée à la maladie, de GvHD aiguë et de rechute pourrait permettre une meilleure sélection des patients et une intervention thérapeutique plus précoce.

Auteur(s) : E. Willems F. Baron G. Vanstraelen P. Frère G. Fillet Y. Beguin
Contact de(s) l'auteur(s) : Drs Yves Beguin, Evelyne Willems, Gaëtan Vanstraelen, Frédéric Baron, Pascale Frère et Pr Georges Fillet Université de Liège Service d’hématologie CHU Sart Tilman 4000 Liège 1, Belgique yves.beguin@chu.ulg.ac.be

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Mots-clef :

Numéro de revue : 30
Numéro d'article : 30602