Traitement médical du prolactinome. Quo usque tandem... *
Article de P. N. Elsässer Imboden F. Gomez

Les médicaments dopaminergiques sont le traitement de choix du prolactinome. Agissant sur la tumeur, ils en diminuent la sécrétion et le volume, restaurent l’axe gonadotrope, préservent les autres fonctions hypophysaires et corrigent les troubles ophtalmologiques. Ils n’induisent pas d’hypopituitarisme, contrairement à la chirurgie et à la radiothérapie. Ces dernières sont réservées aux rares patients montrant une réponse inadéquate aux dopaminergiques. Il est important de préciser les conditions d’une rémission après traitement prolongé. Des données récentes indiquent un pourcentage significatif de rémissions, en cas de macro- ou de microprolactinome, mais ne permettent pas de déterminer la meilleure façon de conduire le traitement pour d’atteindre ce but, ni d’identifier les facteurs prédictifs de cette issue favorable.

physiopathologie et clinique de l'hyperprolactinémie et du prolactinome

Contrairement aux autres hormones antéhypophysaires, le contrôle prédominant de la prolactine par l'hypothalamus est de type inhibiteur, la stimulation par la TRH n'exerçant qu'un rôle mineur. L'inhibition est effectuée par la dopamine, provenant des noyaux arqués et agissant sur les récepteurs membranaires dopaminergiques de type D2 des cellules lactotropes hypophysaires. En dehors de l'élévation physiologique de la prolactine pendant la grossesse et l'allaitement, au cours d'un effort physique important et en cas de stress, il existe de nombreuses causes d'hyperprolactinémie pathologique (tableau 1), incluant des médicaments à effet antidopaminergique, une entrave au transport veineux porte-hypophysaire de la dopamine et une sécrétion tumorale (adénome hypophysaire à prolactine ou prolactinome). Un taux élevé de prolactine peut inhiber la sécrétion pulsatile de la gonadolibérine hypothalamique (GnRH) et donner lieu à un hypogonadisme hypogonadotrope, indépendamment de l'effet compressif dû à un éventuel processus expansif intrasellaire associé. Chez la femme réglée, l'hyperprolactinémie peut se manifester par des troubles menstruels et par une galactorrhée, chez l'homme, par une baisse de la libido et une dysfonction érectile, plus rarement par une galactorrhée. Dans les deux sexes, des troubles visuels sur compression neurologique peuvent survenir en cas de tumeur hypophysaire de grande taille. Le diagnostic de prolactinome implique l'exclusion des diverses autres causes d'élévation de la prolactine. L'imagerie de choix est la résonance magnétique nucléaire de la région hypothalamo-hypophysaire.¹ En général, un taux de prolactine supérieur à 200 mg/l, soit environ dix fois la limite supérieure de la norme, signe la présence d'un prolactinome et l'on constate une certaine proportionnalité entre le volume tumoral et le taux de prolactine. Cependant, dans une «zone grise» de taux de prolactine entre 30 et 200 mg/l, le diagnostic différentiel est ouvert et dans ces cas le test de stimulation à la TRH garde un certain intérêt.^2,3 En cas de macroadénome (par convention, tumeur de plus de 10 mm de diamètre), il convient d'évaluer l'ensemble des fonctions hypophysaires et de vérifier le champ visuel s'il y a une expansion suprasellaire.

épidémiologie et histoire naturelle

du prolactinome

Après l'adénome non fonctionnel, l'adénome à prolactine est la tumeur hypophysaire la plus fréquente. Parmi 275 patients consécutifs chez qui nous avons diagnostiqué une tumeur hypophysaire, 111 présentaient un prolactinome (40,4%), incluant 44 macroadénomes et 67 microadénomes.³ Le prolactinome se développe probablement à partir de la prolifération monoclonale d'une cellule lactotrophe mutée.⁴ Etant donné la coïncidence chronologique entre l'introduction du dosage immunologique de la prolactine et l'introduction du premier médicament indiqué dans le traitement de l'hyperprolactinémie, au début des années 1970, il y a peu d'études sur l'histoire naturelle du prolactinome. Il s'agit en général d'études rétrospectives sur de petits collectifs, hétérogènes et difficilement comparables. Cependant, ces études observationnelles parlent fortement contre l'hypothèse d'une évolution linéaire hyperprolactinémie ­ microprolactinome ­ macroprolactinome. Concrètement, la probabilité de progression d'une hyperprolactinémie idiopathique non traitée vers un microprolactinome serait d'environ 10% et sa probabilité de rémission spontanée de 33%,^5-7 alors que le risque de progression d'un microprolactinome vers un macroprolactinome a été estimé à 7% et, après grossesse, à seulement 1,3%.^6,8-10 Bien que l'augmentation de la taille d'un macroprolactinome pendant la grossesse soit bien documentée et concerne environ 23% des patientes,¹¹ une grossesse à terme favorise la réduction ultérieure des taux de prolactine et, souvent, l'involution de la tumeur, de sorte que l'on a considéré la grossesse comme une forme de «traitement» des adénomes hypophysaires à prolactine.^12-15 Cet effet n'est pas observé en cas d'adénome hypophysaire non fonctionnel.

traitement de l'hyperprolactinémie et du prolactinome

L'indication au traitement d'une hyperprolactinémie dépend principalement de l'hypogonadisme fonctionnel qu'elle induit, parfois d'une galactorrhée gênante et, en cas de macroadénome hypophysaire, des conséquences de la compression tumorale, c'est-à-dire un hypopituitarisme et des troubles neuro-ophtalmologiques. Les médicaments dopaminergiques sont le traitement de choix de l'hyperprolactinémie fonctionnelle ou idiopathique, mais ils le sont aussi en cas de prolactinome.

En effet, depuis longtemps l'extirpation chirurgicale par voie transnasale-transsphénoïdale, n'est plus considérée comme le traitement de première intention du prolactinome.³ En particulier, en cas de prolactinome géant, une intervention chirurgicale peut être grevée d'une forte morbidité de sorte que cette affection est à considérer de prime abord comme une contre-indication chirurgicale. Dans ce type de tumeur, la compression chiasmatique avec amputation du champ visuel lentement progressive ne constitue pas en soi une indication chirurgicale, car les médicaments dopaminergiques induisent rapidement une réduction tumorale avec dégagement des voies optiques et récupération de la vue. Par ailleurs, la chirurgie de première intention du macroprolactinome ne permet de normaliser la prolactine que chez 32% des patients (25% à long terme) et dans le microprolactinome chez 74% (50-60% à long terme).¹⁶ La chirurgie est donc réservée aux rares patients avec prolactinome présentant une intolérance, une résistance ou une réaction paradoxale aux médicaments dopaminergiques et la radiothérapie, sous la forme d'une irradiation externe de l'hypophyse, aux patients avec macroprolactinome présentant ces mêmes caractéristiques et chez qui la chirurgie serait contre-indiquée. Ces deux formes de traitement peuvent causer divers degrés d'insuffisance hypophysaire, les effets de la radiothérapie pouvant se manifester insidieusement au long cours.

Pour ces diverses raisons, de nos jours le prolactinome est traité par des médicaments dopaminergiques, non seulement de première intention, mais en tant que seul traitement antitumoral.

les médicaments dopaminergiques

Ces médicaments agissent sur les récepteurs dopaminergiques de type D2 des cellules hypophysaires à prolactine dont ils diminuent l'activité sécrétoire et mitotique, ce qui permet de normaliser le taux de prolactine et de réduire la masse du prolactinome dans la majorité des cas. Leurs effets secondaires sont attribués à l'action sur les récepteurs dopaminergiques de type D1 et consistent principalement en nausées, hypotension orthostatique et congestion nasale. Rarement, une décompensation psychotique peut survenir chez des personnes prédisposées en l'absence de traitement antipsychotique. Rarement aussi, lorsqu'il y a eu destruction du plancher sellaire avec extension d'un macroprolactinome dans le sinus sphénoïdal, la rétraction de la tumeur sous traitement dopaminergique peut engendrer une rhinorrhée de liquide céphalo-rachidien, par un effet de «levée du bouchon», avec le risque subséquent de méningite.^3,17

En Suisse, trois médicaments dopaminergiques sont à disposition pour le traitement de l'hyperprolactinémie et du prolactinome (tableau 2). La bromocriptine, dérivé semi-synthétique de l'ergot du seigle, offre l'avantage d'une longue expérience clinique et d'un coût moindre. Aux doses habituelles, cette molécule ne semble pas avoir d'effet tératogène, raison pour laquelle elle est parfois maintenue pendant la grossesse, lorsqu'il y a un risque majeur de compression visuelle. En revanche, sa courte demi-vie impose souvent deux prises quotidiennes et ses effets secondaires sont relativement fréquents.¹⁸ La tolérance de la bromocriptine peut être améliorée par une mise en route progressive, avec prise initiale au coucher, voire par l'administration intravaginale. La cabergoline, dérivé de l'ergoline, offre l'avantage d'une longue demi-vie, autour de 65 heures, qui permet une administration hebdomadaire. Sa meilleure tolérance s'expliquerait par une affinité plus sélective pour les récepteurs dopaminergiques de type D2.¹⁸ Des études comparatives suggèrent que la cabergoline est plus efficace que la bromocriptine pour la suppression de la prolactine, la diminution de la masse tumorale et la restauration de la fonction des gonades,¹⁹ bien que l'efficacité de ces médicaments soit une question de dosage et qu'une mauvaise tolérance empêche d'atteindre des doses efficaces. Le quinagolide, un octahydrobenzyl(g)-quinoline, est également pourvu d'une affinité sélective pour les récepteurs D2 et cause moins d'effets secondaires que la bromocriptine. Sa demi-vie permet l'administration d'une seule dose par jour.¹⁸ La comparaison des résultats au long cours entre la cabergoline et le quinagolide n'est pas aisée. Une étude suggère que ces deux dopaminergiques ont une efficacité comparable, mais que la cabergoline est mieux tolérée.²⁰ Cependant, étant donné que la mise en route d'un traitement dopaminergique signifie en général un suivi à long terme, les avantages et les inconvénients d'une prise médicamenteuse quotidienne ou hebdomadaire doivent être évalués de cas en cas, d'entente avec le patient.

durée du traitement dopaminergique

Le traitement dopaminergique bien ajusté d'un macroprolactinome permet la restauration durable d'une fonction gonadotrope effondrée, grâce au maintien prolongé de taux normaux de prolactine et à la levée de l'inhibition gonadotrope fonctionnelle (figure 1), tout en induisant une régression tumorale (figure 2), favorable au maintien des fonctions hypophysaires. Dans certains cas, l'effet antitumoral est particulièrement intense (figure 3) et s'accompagne d'une diminution progressive de la capacité sécrétoire de la tumeur résiduelle (figure 4). En cas de microprolactinome, on observe aussi une réduction de la tumeur, ainsi que des taux de prolactine lors des interruptions du traitement mais, malgré la petite taille de ces adénomes, la prolactine peut demeurer suffisamment élevée pour induire une insuffisance gonadotrope (figure 5). Dans les exemples montrés ci-dessus, la prolactine est normale sous médicament et les diverses fonctions hypophysaires sont parfaitement préservées, mais la tumeur résiduelle conserve une activité sécrétoire après des années de traitement. La question se pose donc de la durée prévisible ou acceptable du traitement dopaminergique.

C'est dans les années 1980 que sont publiées les premières études sur les effets à long terme du traitement du prolactinome avec la bromocriptine. Ces études décrivent des pourcentage très variables de patients demeurant normoprolactinémiques à l'arrêt du traitement, entre 8 et 44%. Une récente étude rétrospective mérite une attention particulière : les auteurs examinent les résultats chez 355 patients présentant un prolactinome et traités par bromocriptine entre 1988 et 2000, dans le but d'identifier des facteurs prédictifs d'arrêt du traitement sans récidive. L'étude de la cohorte révèle que l'arrêt de la bromocriptine avait été effectué sans récidive chez 20,6% des patients après 47 mois de traitement en moyenne, pour un suivi moyen de 44 mois après arrêt.²¹ Le taux de succès est d'autant plus significatif, que la perspective d'arrêter un jour la médication n'avait pas été envisagée lors de l'instauration du traitement. Cependant les auteurs n'ont pas réussi à identifier les facteurs prédictifs de cette issue favorable. Dans ce contexte, une étude prospective étudiant l'effet de la cabergoline sur la taille du prolactinome, chez 110 patients, montre que la réduction tumorale est plus marquée chez les patients naïfs de tout traitement dopaminergique que chez ceux préalablement traités par un autre dopaminergique.²² Plus récemment, une étude prospective a évalué la possibilité d'arrêter un traitement dopaminergique (cabergoline) chez 354 patients avec hyperprolactinémie idiopathique ou prolactinome. Globalement, le traitement a pu être interrompu de façon prolongée sans récidive chez 33% des patients inclus dans l'étude avec macroprolactinome, 38% avec microprolactinome et 76% avec hyperprolactinémie idiopathique.²³

conclusion

L'expérience accumulée ces dernières années et des données chiffrées récentes démontrent que la rémission prolongée d'un prolactinome grâce au seul traitement dopaminergique, est possible dans certains cas. Ainsi, au-delà des objectifs immédiats d'amélioration symptomatique, on pourrait viser à une rémission complète. La rémission ne survient qu'après des années de traitement, elle n'est pas observée chez tous les patients et les facteurs de prédiction d'une telle évolution ou, éventuellement, la façon de conduire le traitement dans ce but, ne sont pas définis. Le traitement médicamenteux permet d'éviter une intervention chirurgicale, il ne cause pas d'hypopituitarisme et il est bien toléré à long terme.

* Quo usque tandem abutere, Catilina, patientia nostra ? (Cicéron, Conjuration de Catilina, livre 1 : Jusqu'à quand abuseras-tu de notre patience, Catilina ?)

Auteur(s) : P. N. Elsässer Imboden F. Gomez
Contact de(s) l'auteur(s) : Drs Petra Nadja Elsässer Imboden et Fulgencio Gomez Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme Département de médecine interne CHUV, 1011 Lausanne Fulgencio.Gomez@chuv.hospvd.ch

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Mots-clef :

Numéro de revue : 6
Numéro d'article : 30123